Tin tức
Tin tức
Tổng Quan Về Vai Trò Và Ứng Dụng Của Phát Hiện Tế Bào T Regulatory
Tổng Quan Về Vai Trò Và Ứng Dụng Của Phát Hiện Tế Bào T Regulatory – Giải Nobel Y Sinh 2025
Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2025 đã được trao cho ba nhà khoa học: Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell và Shimon Sakaguchi vì những khám phá đột phá của họ liên quan đến "miễn dịch dung nạp ngoại vi" (peripheral immune tolerance). Các khám phá này đã xác định được đội ngũ "lực lượng bảo vệ an ninh" của hệ miễn dịch – các "Tế bào T điều hòa (Tregs)".
I. Khám Phá Nền Tảng: Miễn Dịch Dung Nạp Ngoại Vi và Tế Bào Treg
Phát hiện về Tế bào T điều hòa đã mở ra một lĩnh vực miễn dịch học mới.
1. Khởi xướng khám phá (Shimon Sakaguchi):
Vào năm 1995, Shimon Sakaguchi đã đi ngược lại quan điểm khoa học phổ biến lúc bấy giờ cho rằng dung nạp miễn dịch chỉ hình thành thông qua việc loại bỏ các tế bào miễn dịch tiềm năng gây hại trong tuyến ức (dung nạp trung tâm).
Thông qua các thí nghiệm tỉ mỉ trên chuột, Sakaguchi đã xác định một loại tế bào T chưa từng được biết đến trước đây. Ông chứng minh rằng một nhóm tế bào CD4+ T biểu hiện protein CD25 trên bề mặt (sau này gọi là Tregs) có khả năng chủ động theo dõi và kiểm soát các tế bào miễn dịch khác để ngăn ngừa bệnh tự miễn.
2. Phát hiện yếu tố điều chỉnh (Brunkow và Ramsdell):
Năm 2001, Mary Brunkow và Fred Ramsdell đã khám phá ra rằng đột biến ở gen Foxp3 là nguyên nhân gây ra chứng rối loạn tăng sinh lympho bào gây tử vong ở chuột "scurfy". Họ cũng chỉ ra rằng đột biến tương đương ở người trong gen này gây ra hội chứng tự miễn nghiêm trọng được gọi là IPEX (rối loạn miễn dịch, đa nội tiết, bệnh đường ruột liên kết X).
3. Liên kết các khám phá:
Hai năm sau, Shimon Sakaguchi đã liên kết hai phát hiện này, chứng minh một cách thuyết phục rằng gen Foxp3 kiểm soát sự phát triển của Tế bào T điều hòa. Foxp3 được công nhận là yếu tố phiên mã quyết định dòng tế bào Treg. Sự thiếu hụt chức năng Foxp3 ở người và chuột dẫn đến rối loạn điều hòa miễn dịch thảm khốc và bệnh tự miễn lan rộng.
---
II. Vai Trò và Cơ Chế Hoạt Động của Tế Bào T Regulatory
Tregs là các tế bào T CD4+ chuyên biệt cần thiết để duy trì cân bằng miễn dịch (homeostasis) và ngăn chặn các phản ứng miễn dịch quá mức có thể dẫn đến tổn thương mô.
1. Vai trò chính:
- Ngăn chặn Tự miễn: Tregs ngăn hệ thống miễn dịch tấn công các mô tự thân, bảo vệ cơ thể khỏi các bệnh tự miễn như đa xơ cứng, viêm khớp dạng thấp và tiểu đường loại 1.
- Duy trì dung nạp: Tregs giúp duy trì dung thứ miễn dịch đối với các kháng nguyên ngoại lai vô hại, bao gồm hệ vi sinh vật cộng sinh và kháng nguyên thực phẩm.
- Chức năng mô: Tregs còn có vai trò quan trọng trong việc duy trì tính toàn vẹn của mô và thúc đẩy quá trình sửa chữa và tái tạo.
2. Cơ chế ức chế miễn dịch phức tạp:
Tregs kiểm soát hệ thống miễn dịch bằng cách ức chế sự kích hoạt và tăng trưởng của các tế bào miễn dịch khác, đặc biệt là các tế bào T gây hiệu ứng (effector T-cells). Các cơ chế ức chế này có thể là trực tiếp (tiếp xúc tế bào) hoặc gián tiếp (qua trung gian hòa tan).
Tiết Cytokine ức chế: Tregs tiết ra các cytokine chống viêm như IL-10 và TGF-β.
Cạnh tranh IL-2 (IL-2 sink): Do biểu hiện cao thụ thể IL-2 (CD25), Tregs tiêu thụ IL-2 từ môi trường xung quanh, làm "bỏ đói" các tế bào T gây hiệu ứng khác, vốn cần IL-2 để tăng sinh.
Tương tác tế bào: Tregs sử dụng các thụ thể điều hòa âm tính như CTLA-4 để giảm sự biểu hiện của các tín hiệu đồng kích thích (CD80/CD86) trên các Tế bào trình diện kháng nguyên (APCs), hoặc kích thích sự biểu hiện của enzyme IDO.
3. Vai trò của Foxp3:
Foxp3 rất quan trọng để duy trì chức năng ức chế của Tregs. Tuy nhiên, nghiên cứu gần đây cho thấy Foxp3 có thể chủ yếu hoạt động như một "yếu tố đồng phiên mã" (transcriptional cofactor), thay vì chỉ là yếu tố phiên mã trực tiếp gắn vào DNA. Sự tương tác của Foxp3 với chất nhiễm sắc bị ảnh hưởng bởi các protein gắn DNA khác, được cảm ứng bởi sự kích hoạt, kích thích hoặc biệt hóa tế bào, cho phép Tregs điều chỉnh chức năng của mình theo tín hiệu môi trường (miễn dịch dung thứ ngoại vi).
---
III. Ứng Dụng Liệu Pháp và Triển Vọng Tương Lai
Các khám phá nền tảng về Tregs đã thúc đẩy mạnh mẽ việc phát triển các liệu pháp miễn dịch mới. Hiện có hơn 50 công ty đang tích cực phát triển các tài sản dẫn đầu trong không gian liệu pháp dựa trên Tế bào Treg.
1. Liệu pháp Tế bào Treg (Treg Cell-based Therapies):
Các liệu pháp này khai thác khả năng ức chế miễn dịch của Tregs để điều trị các bệnh tự miễn, rối loạn viêm và thải ghép.
Ứng dụng trong Bệnh Tự miễn và Viêm: Tregs đang được nghiên cứu để điều trị các rối loạn như đa xơ cứng (multiple sclerosis), viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis), tiểu đường loại 1 (type 1 diabetes), viêm ruột (inflammatory bowel disease), và bệnh vảy nến (psoriasis). Mục tiêu là khôi phục lại khả năng dung thứ miễn dịch.
Ứng dụng trong Cấy ghép (Transplant rejection): Tregs có thể ngăn hệ miễn dịch tấn công các cơ quan hoặc mô được cấy ghép, có khả năng giảm sự phụ thuộc vào các thuốc ức chế miễn dịch lâu dài.
Ứng dụng trong Ung thư: Các khối u thường thao túng Tregs để trốn tránh sự phát hiện của miễn dịch. Bằng cách điều chỉnh hoặc loại bỏ Tregs tại môi trường vi mô khối u, có thể tăng cường phản ứng miễn dịch chống lại khối u.
2. Các Phương pháp Liệu pháp Treg Tiên tiến:
Liệu pháp Tế bào T Điều hòa Thụ động (Adoptive Cell Transfer - ACT): Gồm việc cô lập, mở rộng số lượng Tregs ngoài cơ thể (*ex vivo) và truyền trở lại cho bệnh nhân. Các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I/II đã chứng minh tính an toàn và khả thi của việc truyền Tregs đa dòng (polyclonal) cho bệnh nhân T1D và GvHD.
Tregs Đặc hiệu Kháng nguyên (Antigen-Specific Tregs): Tregs đặc hiệu kháng nguyên mạnh hơn Tregs đa dòng.
CAR-Tregs: Sử dụng Thụ thể Kháng nguyên Khảm (Chimeric Antigen Receptors - CARs) để hướng Tregs đến các mô hoặc cơ quan cụ thể. Ví dụ: CAR-Tregs đặc hiệu HLA-A2 đang được nghiên cứu để ngăn ngừa thải ghép tạng (gan, thận).
CR-Tregs: Sử dụng Thụ thể Tế bào T tái tổ hợp (TCRs) để nhắm mục tiêu các kháng nguyên được trình diện trong phức hợp MHC.
Tái lập trình Tế bào T gây bệnh (Reprogramming Rogue T cells)t công nghệ mới đã chuyển đổi các tế bào T gây bệnh (ví dụ: tế bào T gây ra bệnh Pemphigus Vulgaris, IBD, hoặc GvHD) thành Tregs ổn định, đặc hiệu kháng nguyên, giảm bệnh mà không ức chế miễn dịch toàn thân.
Kích thích Tregs nội sinh: Sử dụng IL-2 liều thấp hoặc các protein biến đổi IL-2 (IL-2 muteins) để chọn lọc thúc đẩy sự tăng trưởng của Tregs in vivo. Ví dụ:
- NKTR-358 (Nektar Therapeutics) là chất kích thích Treg đầu tiên thuộc loại này, đang được thử nghiệm Giai đoạn II cho bệnh viêm da dị ứng và rụng tóc từng mảng.
- CUG-252 (Cugene) là một IL-2 được thiết kế chính xác, tác động chọn lọc lên Tregs để điều trị các rối loạn tự miễn và viêm.
3. Các liệu pháp đang trong giai đoạn phát triển (Pipeline) tiêu biểu:
Các liệu pháp Treg tiên tiến đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng:
- Orca-T (Orca Bio): Liệu pháp tế bào đồng loại (allogeneic) chứa Tregs và T-cells thông thường, đang ở Giai đoạn III để điều trị các bệnh ác tính về huyết học.
- QEL-001 (Quell Therapeutics): Liệu pháp CAR-Treg đặc hiệu kháng nguyên (autologous) nhắm mục tiêu HLA-A2, đang thử nghiệm Giai đoạn I/II cho bệnh nhân ghép gan.
- TX200 (Sangamo Therapeutics): Tế bào Treg của bệnh nhân (autologous) được biến đổi gen để nhắm mục tiêu protein HLA-A2, đang thử nghiệm Giai đoạn I/II (STEADFAST) để ngăn ngừa thải ghép thận.
- ABA-101 (Abata Therapeutics): Liệu pháp tế bào Treg autologous được thiết kế để nhắm mục tiêu myelin bị thoái hóa, đang thử nghiệm lâm sàng trên người lần đầu tiên cho bệnh đa xơ cứng tiến triển.
4. Triển vọng và Thách thức Tương lai:
Tương lai của liệu pháp dựa trên Treg hứa hẹn rất lớn, đặc biệt là trong việc tạo ra các phương pháp điều trị chính xác và nhắm mục tiêu hơn.
- Công nghệ Gene và Kỹ thuật Tế bào: Việc tích hợp các công nghệ như CRISPR và trí tuệ nhân tạo (AI) sẽ tăng tốc độ phát triển, giúp hiểu rõ hơn về chức năng của Treg và tối ưu hóa quy trình sản xuất tế bào.
- Treg Đa năng (Universal Donor Tregs): Mục tiêu cuối cùng là phát triển các sản phẩm Treg "có sẵn" (off-the-shelf) bằng cách sử dụng các công nghệ chỉnh sửa gene (như loại bỏ HLA để tránh phản ứng miễn dịch từ vật chủ) hoặc phát triển Treg từ tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSCs).
Thách thức: Cần giải quyết các vấn đề về tính ổn định (nguy cơ Tregs bị suy yếu hoặc chuyển hóa thành tế bào gây bệnh) và nguy cơ "ức chế miễn dịch quá mức". Việc cải thiện khả năng mở rộng quy mô, an toàn và hiệu quả của liệu pháp tế bào Treg cũng sẽ giúp chúng tiếp cận được nhiều bệnh nhân hơn.
Tài liệu tham khảo
1. AABB - Association for the Advancement of Blood & Biotherapies. Trio Wins 2025 Nobel Prize in Medicine for Contributions to the Discovery of Regulatory T Cells [Internet]. Bethesda, MD: AABB; 2025 Oct 6 [cited 2025 Oct 28]. .
2. Arnold P. Successful experiments reprogram rogue T cells for targeted autoimmune disease therapy [Internet]. Medical Xpress; 2025 Oct 23 [cited 2025 Oct 28]. Available from: https://medicalxpress.com/.../.......
3. The Associated Press. The medicine Nobel Prize goes to 3 scientists for work on peripheral immune tolerance [Internet]. Washington, D.C.: NPR; 2025 Oct 6 [cited 2025 Oct 28].
4. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, Kelly TE, Saulsbury FT, Chance PF, Ochs HD. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet. 2001;27(1):20-1. doi: 10.1038/83713.
5. Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet. 2001;27(1):68-73. doi: 10.1038/83784.
6. DelveInsight Business Research LLP. 6 Emerging Treg Cell-based Therapies Shaping the Future of Immunotherapy [Internet]. DelveInsight Business Research LLP; 2024 Dec 30 [cited 2025 Oct 28].
7. Fattahi F, Ellis JS, Vallance L, Bahleda K, Holden J, Socha S, Meier J, Gomez-Rivera F, Atasoy U. HuR ablation destabilizes Foxp3 mRNA and impairs regulatory T cell function, contributing to an autoimmune phenotype. Front Immunol. 2025 Sep 26;16:1618677. doi: 10.3389/fimmu.2025.1618677.
8. Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat Immunol. 2003;4(4):330–6. doi: 10.1038/ni904.
9. Georgiev P, Charbonnier LM, Chatila TA. Regulatory T Cells: The Many Faces of Foxp3. J Clin Immunol. 2019 Sep 2;39(7):623–40. doi: 10.1007/s10875-019-00684-7.
10. He M, Feng Y. Elusive modes of Foxp3 activity in versatile regulatory T cells. Front Immunol. 2025 Jan 15;15:1533823. doi: 10.3389/fimmu.2024.1533823.
11. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003;299(5609):1057–61. doi: 10.1126/science.1079490.
12. Mikami N, et al. Generating functionally stable and antigen-specific Tregcells from effector T cells for cell therapy of inflammatory diseases. Sci Transl Med. 2025. doi: 10.1126/scitranslmed.adr6049.
13. Mukai M, et al. Conversion of pathogenic T cells into functionally stabilized Tregcells for antigen-specific immunosuppression in pemphigus vulgaris. Sci Transl Med. 2025. doi: 10.1126/scitranslmed.adq9913.
14. Naddaf M, Gibney E. Medicine Nobel goes to scientists who revealed secrets of immune system ‘regulation’. Nature. 2025;646(7991):521–2. doi: 10.1038/d41586-025-03193-3.
15. The Nobel Assembly at Karolinska Institutet. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025 [Internet]. Stockholm: NobelPrize.org; 2025 Oct 6 [cited 2025 Oct 28]. Available from: [Source not explicitly provided].
16. The Nobel Committee for Physiology or Medicine. They understood how the immune system is kept in check [Internet]. Stockholm: NobelPrize.org; 2025 [cited 2025 Oct 28]. .
17. Raffin C, Vo LT, Bluestone JA. Treg cell-based therapies: challenges and perspectives. Nat Rev Immunol. 2020 Mar;20(3):158–72. doi: 10.1038/s41577-019-0232-6.
18. Romano M, Fanelli G, Albany CJ, Giganti G, Lombardi G. Past, Present, and Future of Regulatory T Cell Therapy in Transplantation and Autoimmunity. Front Immunol. 2019 Jan 31;10:43. doi: 10.3389/fimmu.2019.00043.
19. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995;155(3):1151–64. doi: 10.4049/jimmunol.155.3.1151.
20. Scripps Research. Former Scripps Research assistant professor awarded 2025 Nobel Prize in Physiology or Medicine [Internet]. La Jolla, CA: Scripps Research; 2025 Oct 6 [cited 2025 Oct 28]. Available from: [Source not explicitly provided].
21. Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, Faravelli F, Casanova JL, Buist N, Levy-Lahad E, Mazzella M, Goulet O, Perroni L, Bricarelli FD, Byrne G, McEuen M, Proll S, Appleby M, Brunkow M. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat Genet. 2001;27(1):18-20. doi: 10.1038/83707.